삼성바이오에피스(대표이사 고한승 사장)가 6월 9일부터 12일까지 오스트리아에서 개최된 유럽 혈액학회(EHA)¹⁾ 연례 학술대회에서 SB12(솔리리스 바이오시밀러, 성분명 에쿨리주맙)의 임상 3상 결과를 처음으로 공개했다.

SB12는 삼성바이오에피스가 개발한 일곱 번째 바이오시밀러이자 첫 번째 혈액질환 치료제이다. SB12의 오리지널 의약품 솔리리스(Soliris®)는 미국 알렉시온(Alexion)²⁾이 개발한 발작성야간혈색소뇨증(PNH)³⁾, 비정형용혈성요독증후군(aHUS)⁴⁾ 등 난치성 희귀질환 치료제이며 지난 해 글로벌 시장 매출은 18억7,400만불⁵⁾ (약2.3조원)을 기록했다.

삼성바이오에피스는 2019년 7월부터 2021년 10월까지⁶⁾  PNH 환자들을 대상으로 SB12와 오리지널 의약품(ECU)⁷⁾ 간 비교 연구를 수행했으며, 그 결과를 금번 학술대회에 e-포스터 형식으로 게재했다. 

주최측에서 공개한 초록(abstract)⁸⁾에 따르면, 삼성바이오에피스는 두 제품 간 유효성(Efficacy)과 안전성(Safety), 약력학(PK/PD), 면역원성(Immunogenicity) 등을 비교 평가하기 위해 동 제제를 처음 처방받는 PNH 확진 환자 중 젖산 탈수소효소(LDH)⁹⁾의 수치가 정상 상한범위(ULN) 1.5배 이상¹⁰⁾ 으로 측정되는 18세 이상 환자 총 50명을 무작위 배정하여 임상 시험을 진행했다.

삼성바이오에피스는 용법∙용량에 따라 환자들에게 첫 4주동안 매주 600mg의 SB12 또는 오리지널 의약품을 투여했고 5주차에 900mg을, 이후 유지 기간에는 2주마다 900mg을 투여하다가 26주차에 두 제품을 교차처방(switching) 하여 50주까지 연구를 진행했다.

동 임상 시험의 1차 유효성 평가지표(primary efficacy endpoint)는 처방 후 '26주차의 LDH 수준', '14주차부터 26주차까지 및 40주차부터 52주차까지의 기간이 조정된(time-adjusted) LDH의 효과곡선 아래면적 (AUEC : Area Under Effect Curve)¹¹⁾'으로 설정됐다.

연구 결과 총 50명의 환자 중 최종 46명이 임상 시험을 완료했으며, 1차 유효성 평가 지표는 사전 정의된 임상의학적 동등성 범위를 충족했다.

세부적으로는 SB12와 오리지널 의약품 간 '26주차의 평균 LDH값 차이(SB12-ECU=34.48)'의 95% 신뢰구간(-47.66, 116.62)이 사전 정의된 동등성 범위에 포함됐으며, SB12와 오리지널 의약품 간 '기간 조정 LDH의 효과곡선 아래면적 비율(SB12/ECU: 1.08)' 의 90% 신뢰구간(0.95, 1.23) 또한 사전 정의된 동등성 범위에 포함됐다.

2차 유효성 평가 지표 중 하나인 임상시험 기간 전체의 LDH 값도 유사한 결과가 나왔으며, 치료 후 이상반응(TEAEs: Treatment-emergent Adverse Events)은 SB12가 72.3%, 오리지널 의약품이 68.1% 를 나타냈다. 또한 SB12 처방 환자들에게서 보인 심각한 치료 후 이상 반응(총 3건)은 모두 치료와 무관했고 오리지널 의약품 처방 환자들에게서 보인 심각한 치료 후 이상 반응(총 3건)중 2건은 치료와 관련이 있었다.

삼성바이오에피스의 임상 총괄 책임자인 PE(Product Evaluation)팀장 오윤석 상무는 “SB12는 초(超)고가 바이오의약품의 환자 접근성 개선이라는 바이오시밀러 개발의 본질적 의미를 담고 있는 제품이다”며,  “임상 시험을 통해 오리지널 의약품 대비 안전성과 효능을 확인할 수 있었다”고 전했다.

한편, 삼성바이오에피스는 전 세계 의약품 미충족 수요(unmet needs) 충족을 위해 솔리리스 바이오시밀러 개발에 앞장서 왔으며, 임상에 먼저 착수한 경쟁사보다 빠르게 환자 모집을 완료하며 개발에 속도를 냈다.¹²⁾

특히 솔리리스는 성인 기준 투약 비용이 연간 수 억원에 달하는 대표적인 고가(高價) 바이오의약품으로서¹³⁾, 바이오시밀러 개발을 통한 접근성 확대가 절실한 제품으로 알려져 있다.

삼성바이오에피스는 이러한 현실을 감안하여, 임상에 참여한 국내외 환자들에게 최대 2년간 SB12를 무상으로 제공하는 연장 공급도 진행하고 있다. 

< 이 상 >

 

[ 각주 설명 ]

¹⁾ 유럽혈액학회(EHA, European Hematology Association)는1992년에 설립된 유럽 

   최대의 혈액학 관련 학회로서, 100개국 5,000명 이상의 회원을 보유하고 있음

   * 출처: EHA 홈페이지 (https://ehaweb.org/membership/)

²⁾ 알렉시온社는 희귀질환 치료제 전문 개발사로서, 2021년 영국 제약사 아스트라제네카社에 인수됐음.

³⁾ 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH: Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria)이란, 혈관 내 적혈구가 파괴되면서 혈전이 생기고, 야간에 용혈 현상이 생겨 혈색 

   소변을 보이는 증상을 동반하는 희귀질환으로서, 급성 신부전 및 감염·출혈 등의 합병증을 유발하여 심하면 사망에까지 이르게 하는 질환임.

   PNH는 혈액내의 적혈구, 백혈구 및 각종 면역세포를 만드는 조혈모세포 (Haematopoietic stem cell) 세포막의 'GPI anchor' 라는 단백질을 

   합성하는데 필요한 PIG-A(phosphatidyl inositol glycan -A) 유전자의 체세포 변이(somatic mutation) 로 인해 발생함.

⁴⁾ 비정형 용혈성 요독증후군(aHUS: atypical Hemolytic Uremic Syndrome)이란, 혈관 내에 혈전이 만들어지면서 혈액의 흐름을 방해하고 적혈구가 파괴되어 

   용혈성 빈혈이 발생하는 병으로 뇌졸중, 심장마비, 신부전 등의 합병증을 유발함

⁵⁾ 연간 매출 출처: 아스트라제네카社 annual report 

⁶⁾ 임상시험 일정은‘클리니컬트라이얼즈’기준으로 기재함

   * 참고: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04058158?cond=sb12&draw=1&rank=1

⁷⁾ ECU = 에쿨리주맙(Eculizumab). 본 임상시험 관련 초록 및 포스터에서는 오리지널 의약품을 ECU로 표기함

⁸⁾ 임상 결과 관련 초록 원문은 EHA congress 2022 웹사이트에서 열람이 가능함

   * 참고: https://library.ehaweb.org/eha/#!*menu=16*browseby=9*sortby=1*trend=4016

⁹⁾ LDH(Lactate dehydrogenase, 젖산탈수소효소)는 체내 존재하는 효소(생체 내 화학반응 매개체)이며, 세포 손상 및 파괴 시 혈액으로 유출되는 성질이 있음.
   PNH 발병 시 적혈구가 파괴되므로 이를 진단하는 주요한 바이오마커 중 하나로 쓰임. 또한 PNH 환자들에게서 관찰되는 가장 흔한 증상중 하나가
   피로감(Fatigue)인데, LDH 수치는 일상적으로 간 질환, 피로도 증가 등과도 연관이 있음.

¹⁰⁾ PNH 환자 중 LDH 수치가 정상 상한범위(ULN, upper limit of normal range)의 1.5배 이상으로 측정되는 환자들을 대상으로 임상시험을 진행했음.
    통상 건강한 사람의 일반적인 LDH 수준은 대략 100~300 UL으로 정상 상한범위 내에 있으나, PNH 환자들의 LDH 수치는 정상 상한범위의 10~20배까지도
    상승할 수 있기 때문임.

¹¹⁾ 효과곡선아래면적(AUEC, Area Under Effect Curve)은 시간에 따른 LDH 수치를 그래프로 그렸을 때의 ‘아래 면적’의 수준을 보고 유효성 여부를 판단하고자 

   설정한 것임. SB12와 오리지널의약품은 치료 과정에서 서로 교차처방이 되었으므로, 용법주기에 따라 최종 임상시험이 마무리되었을 때까지의 LDH 수치를
   그려보았을 때 서로 유사한 수준의 AUEC가 나오는 것을 관찰하고자 했음.

¹²⁾ ‘클리니컬트라이얼스’에 게재된 바에 의하면 삼성바이오에피스(SB12)는 솔리리스 바이오시밀러의 임상시험을 2019년 8월에 시작하여
    2021년 10월 종료했으며, 암젠(ABP 959)은 2019년 4월 시작하여 2022년 7월 종료 예정임

  * 참고: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03818607?cond=ABP959&draw=1&rank=1

¹³⁾ 2022년 6월 기준 솔리리스의 국내 `약제급여상한액`은 바이알(0.3g/30ml)당 5,132,364원이며, 이를 적용할 시 성인을 기준으로 연간 치료를 유지할 경우 

    처방 액수가 수 억원에 달할 수 있음.